モジュレーターって何?【新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加しました。】

nomad
以下が、『パルモディア -薬子的『モジュレーター』解釈-』の元記事になります。

一か所気に入らないところがあり、リライトするに至ったわけです。

どこかわかりますか?

 


新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加した。
まず、既存の薬ベザフィブラートの鍵と鍵穴の説明があった。【鍵穴:PPARα(ペルオキシダーゼ増殖因子受容体)、鍵(リガンドともいう):ベザフィブラート】
「新薬パルモディア(ペマフィブラート)は鍵穴(受容体)に入る鍵(リガンド)ではなく、モジュレーターです。」との興和(株)MRさんの説明がわからず、モジュレーターと鍵はどう違うんですか?と聞いてしまった。

その後、開発部門から模式図をいただいた。モジュレーターとは広義の意味で鍵であるが、生体の特定の機能のみを発現促進するように振舞うリガンドのことをいう。以下の模式図の通り、パルモディアは脂質代謝改善のみの機能を持つ(肝機能障害は従来のフィブラート系薬剤と比べおこりにくくなる)。

 

なぜ、このようなことができるのだろうか? 従来のフィブラート系薬剤も標的は PPARα で変わらない。

この機構を理解するポイントは、

・PPARα が核内受容体であり、直接 DNA の標的遺伝子部位と結合し他の因子により転写活性の調節を受けている

・ペマフィブラートは PPARα と結合することにより PPARα の立体構造を変化させ、他因子の結合状態を変えることで転写活性を調節している

にあると思う。アロステリック酵素の転写調節因子バージョンといえばわかりやすいか?

あるいは、膜受容体と比較するとわかりやすいかもしれない。『膜受容体とアゴニストの結合→細胞内シグナル伝達→遺伝子産物の産生』のような系では、特定の遺伝子機能だけを発現・促進させるというのは、なかなか難しい。それに対し PPARα + フィブラート は、これ自体が核内に移行し特定の DNA 領域と特異的に直接結合するため、望まない遺伝子産物をつくりだすことがない。さらに、自身の立体構造を変えることで、関連する一連の遺伝子のうち、例えば「脂質代謝に関連する酵素」をコードする遺伝子部位の転写活性を上げることができる。

もちろん、現実的にはこのように図式的・理想的には働いていないだろうし、臨床的な評価もこれからなのだが、薬剤設計自体はかなり工夫されたものではないだろうか。


nomad
気に入らなかったのは図です。

「別の」タンパク質が結合すると説明していますが、図はほぼ同種のタンパク質のように見えます。

ここで、注目すべきはそこではなくて、これらのタンパク質との結合部に関する立体構造が変わっているところでしょう。だから、転写活性が変わってくる、変わってもいいんだという説明になるはずです。

ある種の薬剤師さんが物理学、特に原子レベルでの分子の立体構造をイメージするのが苦手だ、という事情はぼやっとは理解しているのですが、苦手なことがわかっているならば修正すべきです。

特に高校時代、物理不履修者は、基本概念だけでもいいから現場に出る前にこの分野を理解しておく方が望ましいと思います。

医療には、総合科学的側面があり、物理・化学・生物の基礎の上に立脚しているので、何か一つが欠けていると実務に必要な知識の習得に困難を覚えるようになります。それが理由で現場に出れないとか出るのがおっくうになる、というのはもったいない話だと私は思います。

 

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