『薬剤師、現場に出る』kindle 版、配信開始

秋葉ちゃんの続きは? ねえ、続きは?」とせっつかれてるような気もしますが (^^;)、諸々の理由で『薬剤師、現場に出る』シリーズの電子書籍化に取り組んでました。
何日か前に完成稿を上げてたんですが、2019/2/10 にいつのまにか配信が開始されたようです。

例えば、Android の Kindle アプリでは、こんな感じで表示されます。

 

windows の Kindle アプリでは、このように。PC だとメモ機能も使いやすいですね。
今回は、私たちの希望もあって吹き出しなども画像でごまかさず、blog のようにテキストはテキストで処理してもらいました。

iPad で一部レイアウトが崩れた他は、おおむねのプラットフォームで問題なく表示できているようです。
ここら辺の仕組みは、私にはよくわかりませんが、ずいぶん苦労したんではないかと思います。ありがとうございます>担当者の方

【追記】「薬剤師 現場」あたりで検索すると、この本けっこう上位にくるようです。

最近(2019/7 月)では、日経あたりを抑えて堂々のトップ。

すごい売れているというわけではないようですが、この本の意図を伝えたいという薬剤師さんにはきちんと届いて支持されているようなので、その点はすごく嬉しいです。

 

nomad

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モジュレーターって何?【新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加しました。】

nomad
以下が、『パルモディア -薬子的『モジュレーター』解釈-』の元記事になります。

一か所気に入らないところがあり、リライトするに至ったわけです。

どこかわかりますか?

 


新薬高脂血症薬パルモディア説明会に参加した。
まず、既存の薬ベザフィブラートの鍵と鍵穴の説明があった。【鍵穴:PPARα(ペルオキシダーゼ増殖因子受容体)、鍵(リガンドともいう):ベザフィブラート】
「新薬パルモディア(ペマフィブラート)は鍵穴(受容体)に入る鍵(リガンド)ではなく、モジュレーターです。」との興和(株)MRさんの説明がわからず、モジュレーターと鍵はどう違うんですか?と聞いてしまった。

その後、開発部門から模式図をいただいた。モジュレーターとは広義の意味で鍵であるが、生体の特定の機能のみを発現促進するように振舞うリガンドのことをいう。以下の模式図の通り、パルモディアは脂質代謝改善のみの機能を持つ(肝機能障害は従来のフィブラート系薬剤と比べおこりにくくなる)。

 

なぜ、このようなことができるのだろうか? 従来のフィブラート系薬剤も標的は PPARα で変わらない。

この機構を理解するポイントは、

・PPARα が核内受容体であり、直接 DNA の標的遺伝子部位と結合し他の因子により転写活性の調節を受けている

・ペマフィブラートは PPARα と結合することにより PPARα の立体構造を変化させ、他因子の結合状態を変えることで転写活性を調節している

にあると思う。アロステリック酵素の転写調節因子バージョンといえばわかりやすいか?

あるいは、膜受容体と比較するとわかりやすいかもしれない。『膜受容体とアゴニストの結合→細胞内シグナル伝達→遺伝子産物の産生』のような系では、特定の遺伝子機能だけを発現・促進させるというのは、なかなか難しい。それに対し PPARα + フィブラート は、これ自体が核内に移行し特定の DNA 領域と特異的に直接結合するため、望まない遺伝子産物をつくりだすことがない。さらに、自身の立体構造を変えることで、関連する一連の遺伝子のうち、例えば「脂質代謝に関連する酵素」をコードする遺伝子部位の転写活性を上げることができる。

もちろん、現実的にはこのように図式的・理想的には働いていないだろうし、臨床的な評価もこれからなのだが、薬剤設計自体はかなり工夫されたものではないだろうか。


nomad
気に入らなかったのは図です。

「別の」タンパク質が結合すると説明していますが、図はほぼ同種のタンパク質のように見えます。

ここで、注目すべきはそこではなくて、これらのタンパク質との結合部に関する立体構造が変わっているところでしょう。だから、転写活性が変わってくる、変わってもいいんだという説明になるはずです。

ある種の薬剤師さんが物理学、特に原子レベルでの分子の立体構造をイメージするのが苦手だ、という事情はぼやっとは理解しているのですが、苦手なことがわかっているならば修正すべきです。

特に高校時代、物理不履修者は、基本概念だけでもいいから現場に出る前にこの分野を理解しておく方が望ましいと思います。

医療には、総合科学的側面があり、物理・化学・生物の基礎の上に立脚しているので、何か一つが欠けていると実務に必要な知識の習得に困難を覚えるようになります。それが理由で現場に出れないとか出るのがおっくうになる、というのはもったいない話だと私は思います。

 

nomad フェイザー合同会社

この記事を含め当サイトの人気コンテンツを中心に電子書籍化しました。現在はアマゾンで好評発売中。

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パルモディア -薬子的『モジュレーター』解釈-

薬子
2018年6月に興和から

高脂血症治療薬パルモディア®️(一般名:ペマフィブラート)

が発売された。

このとき出てきたのが「モジュレーター」という概念。

発売元は、『パルモディアは「リガンド」ではなくて「モジュレーター」です』と説明した。

リガンド? モジュレーター? 違いは何でしょう

 

勉強会などでこの話題が出ることは多いですが、曖昧に(そして多くの場合、間違って)理解している方が多いようです。

ベザフィブラート

まず、従来のフィブラート系薬剤、ベザフィブラート(商品名:ベザトール®️など)の特徴をまとめましょう。

ベザフィブラートは、他のフィブラート系薬剤同様、細胞質内の PPARα (ピーパーアルファ)という受容体と結合し、核内に移行。他のコ・ファクターと転写因子複合体を形成して DNA に結合。脂質代謝改善遺伝子産物を発現させることで、体内の LDL コレステロール・トリグリセリドを減少させ、HDL コレステロールを増加させる。このとき、肝機能を障害させる遺伝子産物も発現してしまうため、副作用として肝機能障害が出現することがあります。

軽くイメージを掲げておくとこんな感じでしょうか。

ベザフィブラートを載せた PPARα 車は、核内へ移行。脂質代謝改善遺伝子産物も肝細胞障害関連遺伝子産物も区別なく転写翻訳してしまいます。

 

ベザフィブラートの改良

ベザフィブラートを改良してより意味のある薬剤を設計したい場合、なんとかして副作用である肝機能障害を抑えたいと考えるのではないでしょうか。発想としては単純ですが。

まさしくそれをやったのがペマフィブラートです。

ここで、着目すべきは「PPARα という受容体と結合し、核内に移行。他のコ・ファクターと転写因子複合体を形成して DNA に結合」という点です。

この転写因子複合体が肝障害関連遺伝子領域と結合するときには、転写率を下げるような機構があれば、上記の目標が達成できることがわかります。転写率を下げる、例えば、DNA とユルく結合(かなり比喩的な表現ですが)させればいいわけです。

そして、転写因子と DNA を「ユルく結合」させる最も簡単な方法は、ペマフィブラートが PPARα と結合し転写因子を形成した際、この転写因子の立体構造そのものを変化させることです。

イメージ的にいえば、こんな感じでしょうか。

 

図では、「立体構造の変化」を車のタイヤの形状で表現してみました。パルモディアを載せた PPARα 車はタイヤの形状が変化してしまいます。脂質代謝改善遺伝子領域ではがっちりと DNA 路面にタイヤが吸い付くものの、肝機能障害関連遺伝子領域ではタイヤの形状と DNA 路面が不適合をおこしています。実際にも PPARα-パルモディア転写因子は関連遺伝子のイントロン領域と結合するようです。(ただし、繰り返しますが、この説明はあくまで比喩的なものです。実際の転写過程では、他の因子もパルモディア-PPARα 転写因子に結合し、転写因子複合体とでもいうべきものをつくっています。他の因子も転写活性に影響を与えます)

 

ポイントは

  • PPARα が核内受容体(膜受容体→シグナル伝達系を使った場合、機序はまた違ったものになります。このような「直接的な」制御はできません)という点
  • ペマフィブラート-PPARα 転写因子の立体構造が変化する点

でしょうか。

確かに、パルモディアはリガンドのように特定の受容体と結合します。ただし、結合後、受容体の形状を変化させ、最終的な遺伝子産物の産生量を調整するように振舞います。だから、「モジュレーター」と呼ぶのですね。(人によっては、アロステリック酵素の転写因子バージョンと言った方が理解が早いかもしれません)

この用語が適切なものなのか、本当に意味のあるものなのか、私にはわかりませんが、ここでは、そう理解しましょう。

それにしても、パルモディア、狙ったつくったのか、それともたまたま見つけたものかわかりませんが、かなり精巧な働き方をするものだなと思います。

 

今後の評価

ただし、このような凝ったつくりこみをすると、その反動もあるようで、具体的には、パルモディアの代謝に関連する CYP などの酵素は、他の薬剤と被るものが多く、結果、併用に注意すべき薬剤が従来のフィブラート系薬剤に比べ増えています(シクロスポリン・リファンピシンが併用禁忌。クラリスマイシン・カルバマゼピン・フェノバルビタールなどが併用注意)。

パルモディアそれ自体は安全性の高い薬剤といえそうですが、肺炎を併発し抗菌薬の投与を受ける場合や、他に基礎疾患を持っており薬剤投与を受けている患者に対しては、相互作用のチェックが必要になりそうです。

 

よくある間違い

「他のフィブラート系と異なりペマフィブラート自体が PPARα と高選択で結びつき… 」とかいう勝手な解釈。いえいえ、ベザフィブラートもかなり選択的に PPARα と結合します。

『おくすり110番』

なんか説明がおかしいですよね。

 

も一つ。色んな意味で「罪深い」間違いをしている例を

医療系まとめサイトは成立しないと思う

にあげておきましたので、よかったらご一読のほどを。

 

 

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アルコール依存症患者では視床枕の体積減少がみられる

前回、アルコール依存症の症例提示のところで、MRI の画像が出てきたので、さらにこれを使って研究っぽいことをしてみましょう。

前回の画像は、これです。

一見してわかるように、蝶々の羽根のような黒い部分(脳室という)の下部が萎縮していることが推測されます。もうちょっと医学の知識のある方なら、海馬や皮質の異常にも気がつくかもしれません。

研究をするとなると、「なんとなく」縮んでいるという表現ではダメで、定量的に表す必要があります。

開発されたばかりの HorliX というソフトを使って、これをなんとか定量的に表現し、研究っぽい結論まで導きたいと思います。

このままだと、比較しにくいので、画像を2枚の Jpeg ファイルに分けて HorliX に取り込みます。

患者ID 00010 が Alchorlic さん。(アルコール依存症患者さん)

患者ID 00011 が Control さん。(比較対照用コントロール)

としました。

次に、比較対象部位を決めましょう。本当は、中枢の全部位を切り分け、コントロールとアルコール依存症患者で比較しなければいけないんでしょうが、

  • 見た目的に脳室下部が目立つ
  • ウェルニッケ患者では脳室〜中脳水道付近に異常が見られることが従来研究からわかっている

ことから、視床枕(ししょうちん)付近に限定します。

HorliX で 2Dビューアを立ち上げ、ROI (Rezion Of Interest: 関心領域)ツールを使って視床枕付近を囲みます。

HorliX は、囲んだ面積をピクセル数で計算してくれるので、ここから、アルコール依存症患者さんの視床枕体積相当量がわかります。本当に体積を求めたいときは、視床枕が写っている全てのスライスでこの計算をしなくてはいけませんが、元がネット上で拾ってきた1枚の2次元 jpeg 画像ですから、ここでは、この程度で我慢しましょう(というか、これ以上できない)。

次に、コントロールで、同様の処理をしてアルコール依存症患者さんのそれと直接比較する….といきたいところですが、人には個体差があるため、視床枕体積相当量を直接比較するのではなく

視床枕体積相当量/頭蓋内体積相当量

で比較しないといけない(はず)です。

この点を意識して作業。

視床枕体積相当量/頭蓋内体積相当量

= 501.340(blue) + 294.958(orange)/34170.891(grape)

= 2.33034 [%]

 

視床枕体積相当量/頭蓋内体積相当量

= 575.167(yellow)+412.031(green)/32634.848(orange)

= 3.02498[%]

で、

3.02498 – 2.33034 = 0.69464

となり、少なくともこの患者さんでは、健常な人に比べ 0.69%程度視床枕の体積が減少している、ことがいえるかと思います。既往歴がアルコール依存症のみの場合には 、他の疾患による可能性がぐっと減るので、

結論:アルコール依存症患者では視床枕体積の減少がみられる

ことが推測されます。n = 1 ですが。(実際の研究では統計処理が必要。頭蓋内に占める視床枕の体積の個体差(の標準偏差)が 0.69 以上だった場合、もちろんこんなことはいえない)

 

今回は、かなり遊び的な要素が強いですが、例えば、同様の手法を使って、「躁うつ病患者では、○×という部位が減少し、それが罹患期間に比例している」というような結論が得られると学会ではちょっとした騒ぎになるわけです。なぜなら、器質的な変化がないとされてきた精神疾患に、器質的変化が見つかり、場合によっては診断に利用できる可能性が浮上してくるからです。

医師がおこなう臨床研究の一端が伝わったでしょうか?

画像処理協力: 猪股弘明先生(フェイザー合同会社 医師:精神科 学士:物理)

 

引っ越し

縁あって(フェイザー関係者に拉致られて?)、某所より引っ越してきました。

よろしく!