組み合わせと最適化と IT

nomad
今日は、これまでに勉強した糖尿病に関して、やや advanced な話をします。

 

糖尿病に限らず、治療薬の幅が増えるのはよいことだと思う。なぜなら、異なる治療薬を組み合わせることで、さらに良い効果が期待できるからだ。いわゆる併用療法というやつだ。糖尿病治療薬においては、いくつかの疫学的研究から実際の処方トレンドも変わってきていることがわかっている。具体的には、2 型糖尿病患者では SU 剤単剤療法が減り、DPP-4 阻害薬の使用率が増えている。これはわかる考え方だ。低血糖のリスクがつきまとう SU 剤のみを使うよりは、比較的安全な DPP-4 阻害薬をどこかで組み合わせた方がよいという判断によるものだろう。

次に問題となるのは、増えた選択肢の中から「どの薬を選び出し、どういった比率で投与するか」という最適化の問題だ。日本で使える経口糖尿病薬は 7 種類。単純に 2 剤選び出しただけでも 7C2 = 21 通りの組み合わせがある。これにインスリン製剤と GPL-1 受容体作動薬の注射剤 2 剤を足すと組み合わせ数は 36 通りに増える。さらに、これらを単剤での標準投与量の半分にして 0.5:0.5 で単純に投与すればよいかというとそういうわけにはいかないだろう。組み合わせの相性という因子の他に肝機能・腎機能による投与量調整も必要になってくるであろうからだ。

これに関連して(?)、興味深いニュースがあった。

日立製作所:電子カルテ解析を機械学習で、糖尿病治療の90日後の効果を高精度に予測

ビッグデータから、予後を機械学習で予測。。。流行りですね。

ですが、この手の研究結果は、吟味して受け止める必要があると思っている。

もちろん、これは素晴らしい研究なのかもしれないが、これだけではなんともいえない。まず、「HbA1c値を低減できる確率を、患者ごと、薬の種類ごとに予測可能なモデルを構築しました」とあるが、上述の通り糖尿病治療薬のトレンドは併用療法に移ってきている。単剤療法での予測が臨床的にみてどれほどの価値を持つのかという疑問がある。

次に、これは、単一大学機関でおこなわれる研究デザインにみられる共通の弱点だと思うのだが、「単一機関のカルテデータベースではすべての病歴・処方歴が集積しているわけではない」という問題点が挙げられる。例えば、虚血性心不全の発症リスクのある患者に SU 剤を極量まで投与するのは、かなり勇気の要る行為で、糖尿病治療を担当する主治医は投与量調整(減量)をおこなうと思うのだが、大学以外の診療所などで心臓病の治療がフォローされていた場合、こういった情報は解析対象の大学データベースには何ら反映されていない可能性がある。

さらに、カルテベースの解析につきまとう問題点として「保険病名の落とし穴」というものもある。例えば、 SGLT2 阻害薬は、1 型糖尿病患者に対する適応はないが、主治医がどうしても試してみたいと考えた場合、投与される可能性はある。この場合、主治医は、保険適応を通すためにカルテ上の病名に 2型糖尿病をそっと追加する。つまり、本来解析対象ではない患者が解析対象に混入されるのだ。今回は医師のチェックもはいっているようなので大丈夫だとは思うが、大規模病院向けの電子カルテシステムの開発を盛んにおこなっているとは思えない日立がこういった臨床上のニュアンスを汲み取れるのか、若干の不安は感じる。

目についた医療関係のニュースということ今回はこの報道記事を取り上げたが、特に日立やユタ大学に対して悪意があるわけではない。できれば正式な結果もみてみたいところなので、ぜひとも、オープンアクセスな媒体で公開してほしいと思う。



「新しい」糖尿病治療薬

大海薬子
糖尿病シリーズ第三弾。ようやくひとまとまりでしょうか。
ようやく最近の薬と結びつきます。
これが書きたかった。

 

一般的に言って、糖尿病の治療は、運動療法・食事療法・薬物療法の三つである。薬物療法にのみ目がいきがちであるが、「2 型」糖尿病が生活習慣と関係していることから考えて運動療法や食事療法の重要さも認識しておきたい。

しかし、薬剤師として知識をブラッシュアップさせておく必要があるのは、やはり薬物療法だ。特に、最近になって糖尿病治療薬は様変わりしている。従来にない機序に基づく薬が市場に投入されるようになった。これはなんとしてもついていかなくてはならない(信じられないかもしれないは、数年前までは、インスリン製剤の他には、メインを張る糖尿病治療薬は SU 剤やビグアナイド製剤くらいしかなかったのだ)。

機序に意識して、糖尿病治療薬をまとめる。

インスリン‥‥糖尿病ではインスリンが産生されないか不足しているので、インスリンそのものを生体外から補充する。考え方は、わかりやすい。

スルホニルウレア‥‥ SU 剤と表記されることが多い。2 型糖尿病では、膵臓でのインスリン産生能が残されているので、β 細胞を刺激してインスリン分泌を促す。グリメピリドなど。

ビグアナイド‥‥肝臓に作用して糖新生を抑制する。インスリン分泌云々には関係しないので 1 型糖尿病にも使える。食欲抑制効果もあるので肥満を持つ患者に良い適応になる。乳酸アシドーシスに注意が必要。メトホルミン、ブホルミンなど。

ここまでは、古くからある薬だ。インスリンそのものを外部から補充する、残されていたインスリンをこそぎ出す、インスリンとは関係なく肝臓での糖の産生を抑える、とその機序もわかりやすい。この他にもチアゾリジンや α グルコシターゼ阻害薬、グリニドがあるが、ここではその説明は割愛。

時代がくだると糖尿病関係の創薬は目のつけどころがより戦略的になる。

一般的に、糖を経口投与すると経静脈投与時よりも大きなインスリン作用が現れる。この経験的事実から、消化管に由来する何らかのインスリン分泌促進因子の存在が仮定されていた。このような作用を持つ化学物質のうち、特に消化管ホルモンをインクレチンと呼んでいた。インクレチンが 2 型糖尿病治療薬に転用できることは容易に想像できる。

GLP-1 受容体作動薬‥‥GLP-1 は 1980 年にアメリカ毒トカゲの唾液から同定されたインクレチンの一つである。インスリン分泌促進作用の他、胃内容物排出遅延作用もある。リラグルチド(商品名ビクトーザ)、デュラグラチド(商品名トルリシティアテオス)など。GLP-1 はペプチドのため当然経口投与はできない(インスリンと同様に皮下注)。GLP-1 にヒト抗体を結合し腎での排泄を遅延させたものがデュラグラチドである。

DPP-4 阻害薬‥‥生体内では GLP-1 は DPP-4 という酵素により急速に(半減期 1 ~ 2 分)分解される。DPP-4 の活性を阻害すれば、GLP-1 の分解が抑制され、結果としてインスリンの分泌が促進される。シタグリプチン(ジャヌビア®)など。

上記二つはインクレチン関連薬ともいわれる。ところで糖尿病患者では尿糖がみられることは前にも触れた。このとき、血液中の糖は、単純に濾し出されるわけではなく、いったん濾し出された後、SGLT2 というトランスポーターで能動的に血液に戻されている。SGLT2 を阻害すれば、血液中の余剰な糖は尿中に排泄されるため、結果として高血糖改善につながる。

SGLT2 阻害薬‥‥機序は上述の通り。腎臓に作用する点はユニーク。本邦では 2014 年に発売された新薬。インスリン云々は機序に関係しないため、 1 型糖尿病にも使える可能性がある。が、評価はまだまだこれからというところだろう。

GLP-1 受容体作動薬であるエキセナチド(バイエッタ®)が日本で発売されたのが、2010 年。糖尿病治療薬を取り巻く情況は、ここ十年で大きく様変わりしたものだ。

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「甘いものを食べすぎると糖尿病になりやすい」は本当か?

薬子
糖尿病シリーズ第二弾。

「甘いものを食べすぎると糖尿病になりやすい」

は本当でしょうか?

厳密にいうと違うと思いますが、あたっている節もあるように思います。

 

 

まず、糖尿病の病態をもう少しほりさげてみよう。糖尿病の本質が「持続的に高血糖の状態にあること」であり、血糖を下げるホルモンはインスリン「のみ」であることから、「何らかの理由によりインスリンの効果が出なくなった状態」が糖尿病の病態の中心と考えられる。インスリンの効果が出ない機序には、①インスリン自体の産生が乏しくなる、②インスリンは産生されているものの各種臓器がインスリンに反応しなくなる、ことが考えられる。実際には、インスリン産生→反応悪い→無理やりインスリン産生(インスリンは膵臓 β 細胞でつくられる )→膵臓 β 細胞が疲弊→インスリン産生量減少、という両者絡んだ悪循環が進行していくようだ。なお、免疫系の異常で突如として膵臓 β 細胞そのものが破壊され、インスリン産生ができなくなった病態もあり、これは「1 型」糖尿病という。1 型糖病病は、食事などの生活習慣とは一切関係なく発症するため、甘いものを食べすぎたからといって罹りやすくなるものではない。

問題なのは上記の悪循環で進行する「2 型」糖尿病のことでしょう。「肥満」や「運動不足」が危険因子とされている。甘いものを食べて『運動もしなければ』なりやすくなるといえるでしょう。

 
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糖尿病とは?

薬子
今日は、コモンディジーズ中のコモンディジーズ、糖尿病に関してまとめます。

というのは、糖尿病はここ数年で治療薬・治療戦略が大きく変化したから。

現場復帰したときは、知識をブラッシュアップするのが大変でした。

苦労しましたが、それでもついていくことができたのは、糖尿病の病態に関する基本的な知識があったからだと思います。基本て大事ですね。

だから、一般の人でも知識が定着しやすいように基本的なところから書いていこうと思います。

 

そもそも糖尿病とはなんでしょうか?

糖尿病は、世間的にもかなり誤解を受けている疾患ではないでしょうか。いわく「甘いものを食べすぎているとなりやすい」とか「おしっこが甘くなる」とか。。。断片的なイメージが先行しているように思う。私も医療職につくまでは、似たり寄ったりでしたが。

まず、糖尿病の本質ですが「血液中の糖の濃度(=血糖値)が持続して一定値を超えている状態」と捉えるといいと思います。

ここでまずでてくる疑問が「糖は、運動するためのエネルギー源と習った。人間に必要なものである。血糖値が高いとなぜまずいのか?」というものです。なるほど。確かに、例えば、通常の人でも食後数時間は高血糖の状態になることはあります。ですが、通常の食生活をしている人が重篤な疾患になるかというとそういうことはありません。なぜなら、通常は、インスリンというホルモンが分泌されて、全身の臓器で血液中の糖が取り込まれて血糖値は正常値に戻るからです。問題なのは、持続的に高血糖が続くことです。糖分子に含まれるアルデヒド基やケトン基は、基本的に反応性が高く、無秩序にたんぱく質や脂質と反応します。これから始まる一連の化学反応(糖化反応)が、生体にとって非常によくないのですね。具体的には、血管や神経にダメージをあたえ、糖尿病性腎症・糖尿病性神経障害・糖尿病性網膜症といった合併症をひきおこします。「糖病病を放置していたら、透析を受ける羽目におちいったり、失明してしまった」という話を聞くこともあるかと思いますが、それはこれら合併症によるものです。また、このように数年~数十年にわたって慢性的に進行する病態の他に、何かの拍子に急激に血糖値が上昇する糖尿病性高血糖という状態もあります。こちらの場合は、意識障害をともなうものもあり、迅速な処置が必要です。慢性的な症状も急性的な症状どちらもありますが、生体の許容量を超えた高血糖はいずれにしてもよくないわけです。

なお、血液中の糖が一定値(具体的には 180 mg/dl 程度)を超えると糖が尿中に漏れ出すため、「糖尿病では尿が甘くなる」というのは、ある程度、あたっています。ですが、単純に腎臓の病気で尿中に糖がじゃばじゃば漏れ出している病態も考えられるため、尿糖が糖尿病の本質かというとちょっと違うようです。

 
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スージャヌと併用療法

以前、

組み合わせと最適化と IT

というエントリーで経口の糖尿病治療薬は併用療法にトレンドが変わってきている、というようなことを書いた。

そのトレンドにそった新薬が登場した。

先日(2018/03/23)、シダクリプチン(ジャヌビアⓇ)とイプラグリフロジン(スーグラⓇ)の配合錠であるスージャヌⓇの製造販売が承認され、年内には市場に出回る予定だという。

スーグラとジャヌビアの合剤だからスージャヌ。安直なネーミングという意見もあろうが、この種の配合錠は今後も上市されるだろうから、この命名規則で徹底するなら徹底してほしい。

ところで、私はこの手の併用療法が大好きだ。

単剤で上手くいかないとき、自分なりの判断基準で併用薬を選ぶ。奏功したときは気分が良い。うつに対する SSRI + α しかり、高血圧治療薬しかり。

今回は、以前のメインであった SU 剤をすっ飛ばしての DPP-4 阻害薬 + SGLT2阻害薬だから、なおさら私好みだ。さっと見たが、治験の成績もよい。1 日 1 回投与(朝食前または朝食後)ですむというのも便利。

機序に関しては『「新しい」糖尿病治療薬』あたりを参照のほどを。

難を言えば、成分量 1:1 (実際には 50mg : 50mg )で配合されているので細かい調整ができない点。専門家筋からは、顔をしかめられるかもしれないが、2 剤のところを 1 剤ですむというのは、患者さんの服薬コンプライアンスを考慮するとメリットは大きいと思う。